Белковая модель дофаминовых рецепторов поможет в лечении болезни Паркинсона
Дофамин – нейромедиатор, который принимает участие почти во всех действиях человека, от высших когнитивных функций, до двигательного контроля, мотивации, возбуждения и сексуального удовлетворения. Рецепторы, с которыми он взаимодействует, используются как терапевтическая мишень при лечении таких расстройств, как болезнь Паркинсона.
Проблема заключается в том, что за последние два десятилетия никто не смог «увидеть», как выглядит рецептор, когда он активируется собственно дофамином – по крайней мере, не с достаточно высоким разрешением. Это тормозит создание новых лекарств, которые могли бы взаимодействовать с рецепторами более эффективно.
В масштабном исследовании, опубликованном в Nature, ученые из лаборатории Патрика Барта в EPFL вместе с коллегами из UTSW и UCSD разработали модель активированной формы рецептора дофамина высокого разрешения в естественной среде липидных мембран.
«Нативный рецептор настолько плохо вел себя, и его активная форма настолько нестабильна, что попытки наблюдать за его активностью пока были безуспешными», — говорит Барт.
Способ решения проблемы учеными заключался в сочетании современных подходов к разработке белков, созданных группой Барта. Они позволили исследователям разработать активированный, но стабильный рецептор дофамина, структуру которого они могли бы затем изучить.
Команда EPFL создала рецептор с основными «блоками», такими как активационные переключатели и de novo места связывания, которые заменили нестабильные, структурно неупорядоченные и инактивирующие области нативного рецептора.
«Этот гибридный подход к дизайну белков позволил нам создать рецептор со значительно большей активностью и стабильностью и отразить основные функциональные возможности, реализуемые при связи с дофамином», – Патрик Барт, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne.
Также успех исследования обусловлен использованием высококачественных методов восстановления липидов и криоэлектронной микроскопии, что позволило избежать недостатков предыдущих исследований, которые пытались определить структуру рецептора с помощью рентгеновской кристаллографии и удерживать рецептор внутри моющих средств.
«Эта работа позволит улучшить методы создания лекарств против, например, болезни Паркинсона», – добавляет Барт.
Источники информации:
- https://www.nature.com/articles/s41586-020-2379-5
- https://www.news-medical.net/news/20200611/Protein-design-can-solve-the-puzzle-of-Parkinsons-disease.aspx
