Уютный сайт о здоровье

  • РУС

Биологические последствия активации Toll-like рецептов

Воспаление лежит в основе огромного количества заболеваний. Это справедливо не только для инфекционных болезней, но и для аутоиммунных заболеваний, стерильных (неинфи-цированных) травм и заболеваний, которые до конца не позиционированы как аутоиммунные, но при этом имеют место отек и повреждение тканей, наличие в них иммунологически активных клеток. К таким заболеваниям B. Beutler (2004) относит ревматический артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, и считает, что в их основе лежит так называемое стерильное воспаление. В развитии такого стерильного воспаления участвуют те же провоспалительные цитокины, прежде всего, ОНФα, ИЛ-1, ИЛ-6, α/βИНФ, ИЛ-12, которые продуцируются при попадании инфекции в организм и запуске TLR-сигнального пути. Вполне вероятно существование ситуации, когда Toll-like рецепторы подвергаются хроническому перераздражению консервативными структурными элементами эндогенного происхождения, в том числе и сапрофитной флоры, например LPS, флагелли-ном; HSP – белками теплового шока возбудителя или хозяина (R.M. Vabulas et al., 2002), что приводит к длительной продукции провоспалительных цитокинов и развитию стерильного воспаления.

Особенно важным в этом плане представляется ОНФα, который, продуцируясь в ответ на активацию TLR4 под влиянием LPS, демонстрирует затем плейотропный эффект, приводя к индукции целого ряда биологически важных событий, вплоть до развития септического шока (B.Beutler, I.W. Milsark, B.Cerami, 1985). Тот факт, что рецепторы к ОНФ имеются на всех ядерных клетках (F. Bazzoni, B. Beutler, 1996), позволяет предположить, что если TLR являются первой линией рецепторов, воспринимающих сигнал тревоги и приводящих к продукции прежде всего ОНФ, то рецепторы к ОНФ являются второй линией рецепторов клеток организма, воспринимающих этот сигнал тревоги.

В 1894 г. W.B Coley впервые показал на 10 больных с опухолями, что введение им бактериальных фильтратов приводило к уменьшению размеров опухоли. В последующем в экспериментах на животных было показано, что индуктором сывороточного фактора, приводящего к некрозу опухолей, был бактериальный липополисахарид. В 1975 г. этот фактор был выделен из сыворотки и назван «опухольнекротизирующий фактор» (Carswell et al.)

Как уже отмечалось, семейство ОНФ включает два фактора: ОНФα (к а хекси н) и ОНФβ (лимфотоксин). Сегодня ОНФα очищен, секвенирован, а его ген клонирован.

ОНФα – протеин с молекулярной массой 17,4 кD, продуцируется в основном активированными моноцитами/макрофагами. Синтез ОНФα может быть индуцирован бактериями, грибами, микоплазмами, дрожжами, РНК и ДНК вирусов, цитокинами, митогеном, опухолевыми клетками, гипертермией, ионизирующим излучением, С5а комплемента, стрессом и др.

Действие ОНФα реализуется через связывание с рецепторами (R), которые имеются на всех ядросодержащих клетках (F. Bazzoni, B. Beulter, 1996; B. Beulter, V. Kruys, 1995). В настоящее время идентифицированы и клонированы два типа R-ОНФα: R1 – (55 кD) (D.W. Banner et al., 1993) и R2 – (75 кD) (C.A. Smith et al., 1994). Точная роль каждого рецептора до конца не изучена. Через R1-ОНФα реализуется практически вся активность фактора: цитотоксичность (апоптоз), пролиферация фибробластов, бактериальная резистентность, синтез проста-гландина Е2, антивирусная активность, стимуляция супероксиддисмутазы и др.

Через R2-ОНФα проводятся лишь некоторые сигналы, например, к Т-лимфоцитам, усиливающие их пролиферацию.

Сл у щ ива ясь с поверх ности к ле т ок, R1- и R 2-ОНФα могут циркулировать в крови (D. DeGroote еt al., 1993).

После связывания ОНФα с R1 (рис. 22-30) принятый сигнал может включить два пути развития дальнейших событий (и/или). Первый путь связан с активацией белка, который назван “домен смерти”. Через него активируются каспазы, что в конечном итоге приводит к апоптозу – программированной смерти клетки.

Второй путь передается через киназы, что ведет к активации транскрипционного фактора NF-kB. Этот фактор является ключевым сигналом, приводящим к активации в ядре клетки генов, ответственных за воспаление, поскольку у всех этих генов в промоторных зонах есть связывающие сайты (точки) для NF-kB.

Если в клетке-мишени включаются одновременно оба пути, то доминирующим является путь, приводящий к воспалению, а не к апоптозу.

На схематически представлены многообразные активирующие биологические эффекты ОНФα.

Открытие Toll-like–рецепторного пути распознавания микробных агентов и понимания механизмов трансдукции сигнала в ядро клетки с последующим запуском неспецифического (врожденного), а затем и специфического (приобретенного) иммунного ответа поставило как минимум две проблемы.

1.Может ли иммунодефицит быть следствием нарушения указанных выше распознающее  сигнальных путей? В этом плане уже получены убедительные доказательства, о которых упоминалось выше, – «нетипичный» иммунодефицит у больных с мутацией гена IRAK4. В настоящее время ведутся работы по разработке методов раннего выявления таких состояний и проведения их профилактики в клинике.

2.Может ли TLR–опосредованный сигнальный путь стерильного воспаления участвовать в развитии аутоиммунных заболеваний? В этом направлении пока делаются первые попытки. С точки зрения B. Beutler (2004), сегодня так называемые аутоиммунные заболевания можно разделить по крайней мере на две группы:

  • индуцированные врожденным неспецифическим иммунитетом;
  • вызванные специфическим, приобретенным иммунитетом.

Возможное участие врожденного иммунитета в развитии аутоиммунного заболевания рассматривается автором в двух вариантах.

Первый вариант – активация TLR экзогенным микробным агентом приводит к продукции ОНФα, которая может быть генерализованной или ограниченной каким-либо органом. При неконтролируемой длительной продукции ОНФα возможно развитие аутоиммунного заболевания.

Второй вариант – активация TLR возможна за счет эндогенных активаторов, которыми могут быть гепаран сульфат, гиалуронан, фибронектин, фибриноген, белки теплового шока, ДНК, флагеллин, дефензины (G.B. Johnson et al., 2003; A. Biragyn et al., 2002). В этом случае также будет индуцироваться сигнальный путь воспаления через NF-kB, что в конечном итоге приведет к развитию заболевания.Таким образом, приведенные данные показывают, что биологические последствия трансдукции TLR-NF-kB сигнального пути могут ограничиваться событиями физиологического ответа, прежде всего, активации врожденного неспецифического иммунитета, однако, при стечении некоторых обстоятельств могут быть причиной развития иммунодефицитной или аутоиммунной патологии.

Добавить комментарий

Войти через Ваше имя
Пожалуйста, укажите ваше имя
Электронная почта
Пожалуйста, укажите ваш e-mail
Комментарий
Пожалуйста, оставьте комментарий

наверх
Данная информация предоставлена
с ознакомительной целью.
Не занимайтесь самолечением
Яндекс.Метрика
bigmir)net TOP 100