Уютный сайт о здоровье

  • РУС

Возможности статинов в профилактике ишемической болезни сердца у больных с сахарным диабетом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – наиболее частое осложнение сахарного диабета (СД) и главная причина смерти больных c СД [4, 8, 23]. Согласно результатам самого крупного проспективного наблюдения больных с СД 2-го типа UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study), наиболее значимыми факторами риска развития ИБС при СД являются повышенная концентрация холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), сниженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипергликемия, артериальная гипертензия (АГ) и курение [59]. Хотя гипергликемия, главное проявление СД, – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, но влияние дислипидемии на прогноз ИБС в общей структуре факторов риска у больных с СД 2-го типа, по мнению многих исследователей, преобладает. Действительно, по данным UKPDS, интенсивный контроль гипергликемии уменьшает риск микрососудистых осложнений, таких как нефропатия и ретинопатия, но не оказывает такого же положительного влияния на макрососудистые осложнения СД (развитие инфаркта миокарда, сердечно-сосудистая смерть) [29]. По данным ретроспективного анализа 8 рандомизированных исследований, улучшение гликемического контроля при СД 2-го типа способствовало уменьшению частоты инсультов и сосудистых событий при поражении периферических артерий, но не влияло на развитие фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, необходимость реваскуляризаций, развитие стенокардии и сердечной недостаточности, смерти вследствие заболеваний сердца и внезапной смерти [54]. Поскольку нормализация гликемии предотвращает возникновение и прогрессирование микрососудистых осложнений СД, следует стремиться к достижению нормогликемии при лечении пациентов с СД 2-го типа, несмотря на отсутствие на сегодня убедительных данных о возможности предотвратить таким образом сердечно-сосудистые заболевания.

В отличие от относительно слабого вклада интенсивного контроля гликемии в снижение частоты сердечно-сосудистых событий при СД, коррекция липидных нарушений у больных с СД, согласно данным целого ряда исследований, способствует значительному уменьшению макрососудистых осложнений СД.

Дислипидемия при сахарном диабете 2-го типа

Диабетическая дислипидемия представляет собой комплекс липидных нарушений, в развитии которых важную роль играет инсулинорезистентность. Характерными чертами диабетической дислипидемии являются умеренная гипертриглицеридемия, увеличение процентного содержания особо атерогенных малых, плотных ЛПНП и снижение концентрации ЛПВП, а также увеличение богатых триглицеридами липопротеинов при постпрандиальной липемии [52, 56]. Уровни ХС ЛПНП при СД существенно не изменяются. Большинство исследователей считают, что повышение уровня ХС ЛПНП у больных с СД 2-го типа обусловлено в основном генетическими причинами и не связано непосредственно с СД. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что повышение уровня общего ХС у больных с СД 2-го типа имеет такое же значение для прогноза сердечно-сосудистых осложнений, как и у лиц без СД [27, 43]. Исследование MRFIT [53] показало, что чем выше уровень ХС, тем выше сердечно-сосудистая смертность как у больных с СД, так и у лиц без него. В то же время было установлено, что при одном и том же уровне ХС смертность от ИБС у больных с СД была в 3–4 раза выше, чем у лиц без этого заболевания.

Показатели распространенности дислипидемии у больных с СД зависят от критериев ее определения. По данным исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) 1999–2000 гг., более чем у 70 % больных с СД содержание ХС ЛГПНП превышает целевые значения (2,6 мммоль/л). Более половины мужчин и более 2/3 женщин имеют низкие уровни ХС ЛПВП (меньше 1,0 ммоль/л у мужчин и меньше 1,3 ммоль/л у женщин). Уровни триглицеридов превышают целевые (1,7 ммоль/л) у более половины пациентов. Только 28,2 % больных с СД получали липидоснижающие препараты. При этом контроль ХС ЛПНП не отличался от такового у пациентов без гиполипидемической терапии. Только у 3 % пациентов уровни всех липидов соответствовали целевым [26].

Согласно стандартам Американской диабетической ассоциации 2008 г., рекомендуемые целевые уровни показателей липидного обмена при лечении больных с СД составляют: ХС ЛПНП – меньше 2,6 ммоль/л, ХС ЛПВП – больше 1,1 ммоль/л, триглицериды – меньше 1,7 ммоль/л. Первичной мишенью при лечении дислипидемии у больных с СД является ХС ЛПНП, а препаратами выбора для его снижения – статины. При этом статины рекомендуется назначать всем больным с СД в сочетании с ИБС и пациентам без ИБС старше 40 лет, имеющим один или более других факторов риска ИБС, независимо от исходного уровня ХС ЛПНП [4].

Эффективность статинов у больных сахарным диабетом по результатам многоцентровых испытаний

При метаанализе результатов многоцентровых испытаний было установлено, что применение статинов в первичной и вторичной профилактике при СД было таким же эффективным в уменьшении сердечно-сосудистого риска, как и у пациентов без СД: соответственно у 21 и 23 %. При этом хотя снижение относительного риска было сходным, абсолютное уменьшение риска фатального и нефатального инфаркта миокарда, коронарной смерти, необходимости реваскуляризаций, инсульта у больных с СД было в 3 раза больше [11].

Первые данные об эффективности статинов в предупреждении сердечно-сосудистых событий при СД был получены при ретроспективном анализе субгрупп пациентов с СД, которые были включены в клинические испытания статинов.

В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) подгруппа больных с СД включала 202 пациента с установленным диагнозом ИБС. Лечение симвастатином привело к снижению частоты больших коронарных событий (смерти или нефатального инфаркта миокарда) у больных с СД на 55 %, тогда как у больных без СД – на 32 % [41]. Несмотря на то что, в подгруппе больных с СД было достигнуто довольно значительное (43 %) снижение смертности, оно не было достоверным из-за малого числа событий [45]. Проведенный позже анализ 4S, включавший 486 пациентов, которые соответствовали новым критериям диагностики СД Американской диабетической ассоциации (глюкоза натощак > 7,0 ммоль/л), выявил достоверное снижение риска больших коронарных событий на 42 % [19].

В исследовании CARE (Cholesterol and Re-current Events Trial), включавшем 586 больных с СД, было обнаружено, что правастатин достоверно (на 25 %) снижает количество осложнений ИБС у больных с СД с низким уровнем ХС ЛПНП и ранее клинически верифицированной ИБС [17].

В исследовании LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) в течение 6 лет были обследованы 1077 больных с СД и инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в прошлом. Уровень снижения сердечно-сосудистых осложнений под воздействием правастатина у больных с СД (21 %) значительно не отличался от соответствующего показателя лиц без СД (26 %). В этом исследовании также было обнаружено достоверное снижение (на 23 %) общей смертности под влиянием правастатина [28].

В исследовании LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) оценивали эффективность флувастатина у 1677 пациентов, перенесших успешную чрескожную ангиопластику. У больных с СД (n=202) терапия флувастатином приводила к снижению риска развития коронарной смерти, нефатального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии на 47 %, тогда как у больных без СД этот показатель составил 22 % [46].

Клиническое испытание ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) интересно тем, что в нем у оптимально леченных больных с АГ изучали влияние аторвастатина на развитие не только ИБС, но и инсульта. Количество больных с СД в исследовании составило 2532. В подгруппе пациентов с СД снижения первичной конечной точки (нефатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС) не достигли, вероятно, из-за малого числа событий [47]. Но при анализе расширенной комбинированной конечной точки установлено достоверное снижение частоты больших сердечно-сосудистых событий на 23 % [48].

Исследования статинов по первичной профилактике WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) и AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) включали небольшие количества пациентов с СД и поэтому не могли дать какого-либо заключения о пользе статинов при первичной профилактике у больных с СД [14, 50].

В исследование влияния правастатина у больных с АГ – ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) – было включено большое количество больных с СД (3635 из 10 357). Лечение правастатином снижало частоту коронарных событий только на 9 %, что не достигало статистической значимости [2].

Убедительные доказательства высокой эффективности холестеринснижающей терапии статинами у больных с СД с уже имеющейся ИБС и без ИБС получены в исследовании HPS (Heart Protection Study). Эффекты симвастатина в дозе 40 мг по сравнению с плацебо оценивали у 14 573 пациентов без СД с окклюзивными сосудистыми заболеваниями и 5963 больных с СД, 2912 из которых не имели клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение симвастатином снижало риск возникновения первого сердечно-сосудистого события на 33 % у больных с СД без сердечно-сосудистых заболеваний и на 18 % у пациентов с СД и уже имевшимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти эффекты не зависели от возраста, пола, продолжительности СД, типа диабета, степени контроля гликемии, триглицеридов, ХС ЛПВП. Особо интересно то, что выраженность протективного эффекта симвастатина была одинаковой у лиц с различным содержанием ХС ЛПНП в крови, в том числе даже у больных с низким содержанием ХС ЛПНП (<3,0 ммоль/л). Исследователи пришли к заключению, что терапия статинами должна назначаться рутинно больным с СД с высоким риском независимо от исходного уровня ХС [21].

Недавно опубликованы результаты клинического испытания розувастатина CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure), включавшего 5011 больных с ИБС и систолической сердечной недостаточностью, в том числе 1487 больных с СД [30]. О потенциальном положительном влиянии статинов на течение сердечной недостаточности свидетельствуют результаты метаанализов ряда проспективных рандомизированных клинических испытаний. Так, в исследованиях по сердечной недостаточности ELITE II, OPTIMAAL, PRAISE, Val-HeFT, COMPANION, CIBIS-II отмечено снижение смертности у больных с сердечной недостаточностью, получавших статины. При ретроспективном анализе крупных рандомизированных испытаний статинов установлено снижение частоты возникновения новых случаев сердечной недостаточности. По результатам ретроспективных когортных исследований, терапия статинами также ассоциировалась с более высокой выживаемостью пациентов с сердечной недостаточностью ишемической и не ишемической этиологии [10, 18, 42]. CORONA было первым клиническим испытанием, в котором статин назначался для лечения больных с ИБС и сердечной недостаточностью. Полученные данные принесли разочарование: розувастатин в дозе 10 мг не оказал влияния ни на первичную конечную точку (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт), ни на количество случаев смерти от любой причины, хотя достоверно снижал уровни ХС ЛПНП (на 45 %, Р<0,001) и С-реактивного белка (на 37,1 %, Р<0,001). Анализ субгруппы больных с СД (734 пациента получали плацебо, 743 – розувастатин) также не выявил снижения частоты сердечно-сосудистых событий под влиянием розувастатина [30]. В комментарии к статье с результатами исследования CORONA F.A. Masoudi высказывает предположение о том, что хотя розувастатин и снизил уровни ХС ЛПНП и С-реактивного белка, возможно, на этот препарат не распространяются положительные эффекты других статинов, влияющих на важные для здоровья исходы [38].

Ключевыми исследованиями статинов при СД, которые включали только пациентов с СД, являются CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) и ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of coronary heart disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent diabetes mellitus). В исследовании CARDS сравнивали результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг в сутки и плацебо у больных с СД 2-го типа с относительно низким уровнем ХС ЛПНП (максимальная граница включения – 4,14 ммоль/л) [12]. У включенных пациентов не было заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но имелся, по крайней мере, один из следующих признаков высокого риска: АГ, ретинопатия, альбуминурия, курение. Применение аторвастатина сопровождалось высокодостоверным уменьшением частоты возникновения первичной конечной точки на 37 %, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже среднего уровня 3,06 ммоль/л. Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими по влиянию на такие компоненты первичной конечной точки, как острые коронарные события (уменьшение риска на 36 %), инсульты (на 48 %), реваскуляризации миокарда (на 31 %). Это испытание аторвастатина при СД было прекращено почти за 2 года до намеченного срока в связи с очевидными позитивными эффектами аторвастатина. CARDS показало, что у больных с СД 2-го типа с нормальным или умеренно повышенным уровнями ХС аторвастатин в дозе 10 мг безопасен и высокоэффективен в снижении риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт.

Исследование ASPEN – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное сравнение аторвастатина в дозе 10 мг в сутки и плацебо у пациентов с СД и относительно низкими (как и в исследовании CARDS) уровнями липидов: у больных, перенесших инфаркт миокарда или интервенционную процедуру, ХС ЛПНП – не выше 3,6 ммоль/л, у больных без признаков ИБС – не выше 4,1 ммоль/л. Уровень триглицеридов в обеих группах не превышал 6,8 ммоль/л [32]. Композитная первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, реваскуляризацию, аортокоронарное шунтирование, стенокардию, которая требовала госпитализации. По сравнению с плацебо под влиянием аторвастатина значимое снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов было достигнуто как в группе пациентов в целом, так и отдельно в когортах первичной и вторичной профилактики. Но исследование ASPEN не продемонстрировало значимого снижения первичной комбинированной точки и вторичных точек при сравнении эффектов аторвастатина и плацебо. Не установлено достоверного влияния аторвастатина и при отдельном анализе групп первичной и вторичной профилактики. Рассматривается несколько возможных причин неудачи этого клинического испытания [15, 31], в том числе изменение протокола, разрешившее включение пациентов без ИБС, высокая частота использования статинов в группе плацебо. Тем не менее, как отмечают исследователи ASPEN, это исследование указывает, что множественность факторов риска сердечных заболеваний при СД нуждается в индивидуализированном подходе к лечению [31].

В исследованиях правастатина, симвастатина, аторвастатина, таких как LIPID, HPS и CARDS, установлена эффективность и безопасность малых и средних доз статинов во вторичной и первичной профилактике ИБС при с СД. Недавние клинические испытания, показали, что статины в высоких дозах снижают сердечно-сосудистый риск больше, чем низкодозовая терапия статинами. В TNT (Treating to New Targets) – первом исследовании статинов с жесткими конечными точками, сравнивавшем два режима назначения одного и того же статина (а не разных статинов или плацебо), оценивались эффективность и безопасность снижения ХС ЛПНП до 2,02 ммоль/л с помощью высоких доз аторвастатина. Аторвастатин в дозе 10 или 80 мг был назначен 10 001 пациенту со стабильной ИБС [35]. При анализе подгрупп больных с СД (753 больных, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг, и 748 больных, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг) установлено снижение на 25 % первичной конечной точки (коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, реанимация после остановки сердца, фатальный или нефатальный инсульт) при применении аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с 10 мг [49]. Польза интенсивного лечения аторвастатином была также показана и у больных с острым коронарным синдромом. В исследовании PROVEIT-TIMI 22 (The Pravastatin or Atorvastatin Evaluatiol and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) сравнивали эффективность интенсивного лечения аторвастатином в дозе 80 мг с умеренной липидоснижающей терапией правастатином в дозе 40 мг в предупреждении сердечно-сосудистых событий у пациентов, госпитализированных по поводу инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии. Ретроспективный анализ 978 пациентов с СД продемонстрировал, что через 2 года аторвастатин в высоких дозах снижал относительный риск острых коронарных событий на 25 % [1].

Несмотря на свидетельства большей эффективности высоких доз статинов, рутинное использование высокодозовой терапии статинами клинически не оправдано. Основной проблемой является баланс между повышением эффективности и риском неблагоприятных побочных явлений высоких доз статинов в реальной клинической практике, а не среди тщательно отобранных групп больных из клинических испытаний. Ведь даже при тщательном осмотре пациентов в этих исследованиях применение высоких доз аторвастатина и симвастатина (по 80 мг в день) сопровождалось значительным повышением риска любого побочного эффекта и увеличением числа неблагоприятных явлений, потребовавших отмены препарата. Интенсивная терапия была связана с более частым повышением уровня печеночных ферментов и креатинфосфокиназы. Об этом свидетельствуют результаты метаанализа, включавшего 27 548 пациентов с острым коронарным синдромом или стабильным течением ИБС из 4 клинических испытаний [51]. По мнению авторов этого метаанализа, у большинства пациентов с умеренным риском представляется целесообразным применение средних доз статинов в качестве профилактики сосудистых осложнений. Высокие дозы статинов предлагается оставить только для пациентов с очень высоким риском.

К категории очень высокого риска относятся больные с СД с имеющейся ИБС. Только у таких пациентов в качестве возможной терапевтической стратегии следует рассматривать использование высоких доз статинов для достижения более жесткого целевого уровня ХС ЛПНП – ниже 1,8 ммоль/л [4]. Однако в проведенных до настоящего времени исследованиях сравнивали эффекты определенных доз статинов с плацебо, другими дозами статинов или другими статинами, но достижение каких-либо целевых уровней липидов не оценивали [20]. В клинических испытаниях статинов, включавших пациентов с СД, достигали снижения ХС ЛПНП на 40 %. Поэтому снижение ХС ЛПНП в этих пределах с помощью стандартных доз статинов – приемлемый результат лечения больных с СД, которые не могут достичь целевых значений ХС ЛПНП из-за высоких исходных уровней или непереносимости максимальных доз статинов [4].

Плейотропные эффекты статинов при сахарном диабете

С начала применения статинов для коррекции липидных нарушений считалось, что уменьшение уровней ХС – основной механизм доказанного в многочисленных клинических испытаниях положительного влияния статинов на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Но в некоторых этих исследованиях клиническую пользу статинов отмечали уже через 6 мес от начала лечения, тогда как при применении других липидоснижающих препаратов уменьшения смертности не удавалось достичь на протяжении нескольких лет. Анализ субгрупп испытаний 4S, WOSCOPS, HPS и CARE выявил более низкую частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших статины по сравнению с другими группами пациентов с сопоставимыми уровнями ХС. В результате возникло предположение, что механизмы положительного влияния статинов зависят не только от их липидоснижающего действия [13, 25]. Действительно, клинические и экспериментальные исследования последних лет указывают на то, что липиднезависимые, плейотропные эффекты статинов могут хотя бы частично опосредовать уменьшение сердечно-сосудистых событий [3, 13, 25, 36].

Плейотропия, присущая всем статинам, является главным источником положительного действия статинов в первые месяцы лечения. Благодаря многочисленным дополнительным (плейотропным) эффектам, еще до этапа существенного антиатерогенного воздействия (требующего для этого не менее 2–4 лет систематического приема статина) статины улучшают вазотонические свойства пораженных артерий, оказывают антитромботический и противовоспалительный эффект и таким образом стабилизируют атероматозные бляшки, укрепляют их фиброзную покрышку, подверженную разрыву, увеличивают вазодилатирующую способность пораженных артерий, снижают тромбогенную активность крови и тем самым предотвращают целый каскад опасных для жизни событий.

Потенциальная положительная значимость плейотропных эффектов статинов при СД является областью особого интереса [13, 37]. Показано, что при диабете статины уменьшают активность воспалительных процессов, оксидантный стресс, улучшают функциональное состояние эндотелия, положительно влияют на автономную нейропатию, коагуляционный статус [7, 9, 33, 37, 40, 57, 58]. Вместе с этим есть данные о некоторых отрицательных эффектах статинов при СД (в частности увеличение уровней эндотелина-1 под влиянием высоких доз аторвастатина [34], увеличение объема тромбоцитов под действием высоких доз симвастатина [24]), отсутствии какого-либо влияния статинов на функциональное состояние эндотелия [5] и медиаторы воспаления и гемостаза [55] у больных с СД. Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют в полной мере однозначно оценить плейотропные эффекты статинов при СД и определить их терапевтическую значимость. Существует предположение о том, что плейотропные эффекты статинов (в частности влияние на функцию эндотелия) у больных с СД могут отличаться от таковых у пациентов без СД [22].

Мы провели сравнение плейотропных эффектов симвастатина и аторвастатина у больных ИБС с СД 2-го типа и без него. Оценивали уровни липопротеинсодержащих иммунных комплексов, фактора некроза опухоли a, маркера оксидантного стресса малонового диальдегида, метаболитов оксида азота нитритов-нитратов через 4 и 12 нед терапии с использованием симвастатина (вазилип, «KRKA», Словения) в дозе 20 мг или аторвастатина (аторис, «KRKA», Словения) в дозе 20 мг. Кроме этого, для оценки функционального состояния эндотелия через 12 нед лечения проводили пробу с реактивной гиперемией.

У больных с ИБС и СД нами установлено более медленное развитие плейотропных эффектов симвастатина по сравнению с больными без СД. У больных с ИБС без СД уже через 4 нед лечения симвастатином отмечали достоверное уменьшение признаков иммуновоспаления и оксидантного стресса, улучшение метаболизма оксида азота. Тогда как у больных с ИБС и СД достоверные изменения уровней липопротеинсодержащих иммунных комплексов, малонового диальдегида, нитритов-нитратов выявлены лишь через 12 нед терапии.

По сравнению с симвастатином у больных с СД аторвастатин приводил к более быстрому и более выраженному снижению уровней липопротеинсодержащих иммунных комплексов. Но если сывороточная активность фактора некроза опухоли a в группе применения симвастатина достоверно снижалась через 4 нед, то в группе применения аторвастатина значимое уменьшение уровней этого цитокина выявлено только через 12 нед. При этом через 12 нед различий по степени снижения фактора некроза опухоли a между группами не было. Улучшение метаболизма оксида азота у больных с СД под влиянием аторвастатина происходило раньше, чем при терапии симвастатином, и по времени развития данный эффект практически не отличался от такового у пациентов без СД. Уменьшение признаков оксидантного стресса под влиянием аторвастатина и симвастатина было сходным. Через 12 нед лечения улучшение функционального состояния эндотелия у больных с СД (по данным пробы с реактивной гиперемией) под влиянием аторвастатина было более существенным, чем при использовании симвастатина.

Наряду с иммунобиохимическими и функциональными показателями мы оценивали динамику качества жизни пациентов с помощью анкетирования. Оказалось, что ассоциированное с плейотропными эффектами улучшение качества жизни при терапии симвастатином у больных с СД по сравнению с больными без СД происходит позже, тогда как повышение качества жизни в группе аторвастатина отмечалось уже через 4 нед лечения (как и у больных без с СД), и через 12 нед было более существенным, чем в группе симвастатина.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что у больных с СД при выборе стратегии терапии статинами в средних дозах предпочтение следует отдавать аторвастатину, для которого по сравнению с симвастатином свойственно более быстрое и выраженное развитие плейотропных эффектов у пациентов с СД. Альтернативой может быть использование симвастатина в более высоких (40 мг) стартовых дозах, с учетом ожидаемого усиления начальной плейотропной активности препарата при повышении его дозы.

Комбинации статинов с другими липидоснижающими препаратами при сахарном диабете

Хотя терапия статинами оказывала значительный положительный эффект в проведенных многоцентровых исследованиях, частота сердечно-сосудистых событий у больных с СД и ИБС оставалась выше, чем у пациентов без СД групп плацебо [11, 44, 49]. Большое количество остаточных сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД при лечении статинами, неудача исследования ASPEN обусловливают поиск дополнительных липидоснижающих стратегий у этой категории больных высокого риска, направленных не только на снижение уровня ХС ЛПНП, но и на снижение содержания триглицеридов и повышение ХС ЛПВП. Американская диабетическая ассоциация признает потенциал комбинированной терапии больных с СД с высокими уровнями триглицеридов или низким содержанием ХС ЛПВП, и рекомендует добавление никотиновой кислоты (ниацина) или фибратов к статинам для улучшения липидного профиля и снижения риска ИБС в дальнейшем [4]. Комбинированная терапия может быть эффективной в коррекции всех трех липидных фракций, но она ассоциируется с высоким риском повышения печеночных трансаминаз, миозита или рабдомиолиза.

Эффективность и безопасность комбинаций статинов с фибратами и статинов с ниацином у больных с СД в настоящее время оценивается в крупных многоцентровых клинических испытаниях. В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [6, 16], включающем 5518 больных с СД, сравниваются две стратегии: первая направлена на снижение только уровня ХС ЛПНП с помощью симвастатина, во второй используется комбинация симвастатина и фенофибрата для снижения не только содержания ХС ЛПНП, но и триглицеридов, и повышения уровня ХС ЛПВП. Предварительные результаты этого клинического испытания ожидаются в 2010 г.

В исследовании AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes) оцениваются эффекты интенсивного снижения уровня ХС ЛПНП (менее 2,0 ммоль/л) и других липидных параметров с помощью симвастатина в комбинации с ниацином по сравнению с монотерапией симвастатином (до сопоставимых целевых значений ХС ЛПНП). В исследование планируется включить 3300 пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП и высоким содержанием триглицеридов. Исследование будет длиться до 2010 г. [39].

Таким образом, результаты проведенных клинических испытаний убедительно свидетельствуют о пользе терапии статинами у больных с СД 2-го типа, даже если у них нет клинических признаков ИБС или высокого уровня ХС ЛПНП. Лечение больных с СД 2-го типа статинами безопасно и существенно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время не выделяют какой-либо пороговый уровень ХС ЛПНП как критерий для назначения статинов больным с СД. Статины рекомендуют большинству больных с СД 2-го типа (за исключением редких случаев, когда индивидуальный риск сосудистых осложнений достаточно низок). При этом должны назначаться большие дозы статинов, чем у пациентов без СД. В лечении больных с СД терапия статинами должна занимать, по меньшей мере, такое же место, как контроль уровня глюкозы в крови и контроль артериального давления.

Литература

  1. Ahmed S., Cannon C.P., Murphy S.A., Braunwald E. Acute coronary syndromes and diabetes: Is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27, № 19. – P. 2323-2329.
  2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) // JAMA. – 2002. – Vol. 288, № 23. – P. 2998 -3007.
  3. Almuti К., Rimawi R., Spevack D., Ostfeld R.J. Effects of statins beyond lipid lowering: potential for clinical benefits // Int. J. Cardiology. – 2006. – Vol. 109, № 1. – P. 7-15.
  4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2008 // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31 (Suppl. 1). – P. 12-54.
  5. Beishuizen E.D., Tamsma J.T., Jukema J.W. et al. The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, № 7. – P. 1668-1674.
  6. Berry С., Tardif J.C., Bourassa M.G. Coronary heart disease in patients with diabetes: part I: recent advances in prevention and noninvasive management // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 49, № 6. – P. 631-642.
  7. Blaha V., Andrys С., Smahelova A. et al. Effect of atorvastatin on soluble CD 14, CD40 Ligand, sE- and sP-selectins and MCP-1 in patients with type 2 diabetes mellitus: relationship to cholesterol turnover // Pharmacol. Res. – 2006. – Vol. 54, № 6. – P. 421-428.
  8. Buse J.B., Ginsberg H.N., Bakris G.L. et al. American Heart Association; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30, № l. – P. 162-172.
  9. Ceriello A. Controlling oxidative stress as a novel molecular approach to protecting the vascular wall in diabetes // Curr. Opin. Lipidol. – 2006. – Vol. 17, № 5. – P. 510-518.
  10. Charalambous B.M., Stephens R.C., Feavers I.M, Montgomery H.E. Role of bacterial endotoxin in chronic heart failure: the gut of the matter // Shock. – 2007. – Vol. 28, № 1. – P. 15-23.
  11. Costa J., Borges M., David C., Vaz Cameiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials // Brit. Med. J. – 2006. – Vol. 332, № 7550. – P. 1115-1124.
  12. Coulhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364, № 9435. – P. 685-696.
  13. Danesh F.R., Kanwar Y.S. Modulatory effects of HMG-CoA reductase inhibitors in diabetic microangiopathy // FASEB J. – 2004. – Vol. 18, № 7. – P. 805-815.
  14. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study // JAMA. – 1998. – Vol. 279, № 20. – P. 1615-1622.
  15. Gazi I.F., Mikhailidis D.P. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN): response to Knopp // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29, № 11. – P. 2561.
  16. Ginsberg H.N., Bonds D.E., Lovato L.C. et al. ACCORD Study Group. Evolution of the Lipid Trial Protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial // Amer. J. Cardiology. – 2007. – Vol. 99, № 12 (Suppl. A). – P. 56-67.
  17. Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. et al. Cardiovascular events anв their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analysis in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) trial // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 23. – P. 2513-2519.
  18. Gullestad L., Oie E., Ueland Т. et al. The role of statins in heart failure // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 21 (Suppl. 2). – P. 35-40.
  19. Haffner S.M., Alexander C.M., Cook T.J. et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels. Subgroup analysis in the Scandinavian Simvastatin Survival Study // Arch. Intern. Med. – 1999. – Vol. 159, № 22. – P. 2661-2667.
  20. Hayward R.A., Hofer T.P., Vijan S. Narrative review: lack of evidence for recommended low-density lipoprotein treatment targets: a solvable problem // Ann. Intern. Med. – 2006. – Vol. 145, № 7. – P. 520-530.
  21. Heart Protection Study Collaborative Group. MCR/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 361, № 9374. – P. 2005-2016.
  22. Howes L.G. The effects of lipid-lowering drug therapy on cardiovascular responsiveness in type 2 diabetic patients // Diabetes Obes. Metab. – 2006. – Vol. &&&, № 1. – P. 8-14.
  23. Hurst R.Т., Lee R.W. Increased Incidence of Coronary Atherosclerosis in Type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management // Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 139. – P. 824-834.
  24. Isley W.L., Park Y., Harris W.S. The effect of high dose simvastatin on platelet size in patients with, type 2 diabetes mellitus // Platelets. – 2006. – Vol. 17, № 5. – P. 292-295.
  25. 1to M.K., Talbert R.L., Tsimikas S. Statin-associated pleiotropy: possibh beneficial effects beyond cholesterol reduction // Pharmacotherapy. – 2006. – Vol. 26, № 7, Pt. 2. – P. 85-97.
  26. Jacobs M.J., Kleisli Т., Pio J.R. et al. Prevalence and control of dyslipidemia among persons with diabetes in the United States // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2005. – Vol. 70, № 3. – P. 263-269.
  27. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham stud // Circulation. – 1979. – Vol. 59, № 1. – P. 8-13.
  28. Keech A., Colquhoun D., Best J. et al. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose. Results from the LIPID trial// Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26, № 10. – P. 2713-2721.
  29. King P., Peacock I., Donnelly R. The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48, № 5. – P. 643-648.
  30. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. for the CORONA Group. Rosuvas-tatin in Older Patients with Systolic Heart Failure // New Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357, № 22. – P. 2248-2261.
  31. Knopp R.H. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN): Response to Gazi and Mikhailidis // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29, № 11. – P. 2561 -2562.
  32. Knopp R.H., d’Emden M., Smilde J.G., Pocock S.J. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease End-points in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN) // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29, № 7. – P. 1478-1485.
  33. Коh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. Combined therapy with ramipril and simvastatin has beneficial additive effects on tissue factor activity and prothrombin fragment 1+2 in patients with type 2 diabetes// Atherosclerosis. – 2006. doi.org/10.1016/j .atherosclerosis.2006.07.03.
  34. Lam H.C., Chu C.H., Wei M.C. et al. The effects of different doses of atorvastatin on plasma endothelin-1 levels in type 2 diabetic patients with dyslipidemia // Exp. Biol. Med. (Maywood). – 2006. – Vol. 231, № 6. – P. 1010-1015.
  35. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary di-sease // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352, № 14. – P. 1425-1435.
  36. Liao J.K., Laufs U. Pleiotropic effects of statins // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2005. – № 45. – P. 89-118.
  37. Ludwig S., Shen G.X. Statins for diabetic cardiovascular complications // Curr. Vase. Pharmacol. – 2006. – Vol. 4, № 3. – P. 245-251.
  38. Masoudi F.A. Statins for ischemic systolic heart failure // New Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357, № 22. – P. 2301-2304.
  39. Miller M. Optimal treatment of dyslipidemia in high-risk patients: intensive statin treatment or combination therapy? // Prev. Cardiology. – 2007. – Vol. 10, № 1. – P. 31-35.
  40. Muhlestein J.B., May H.T., Jensen J.R. et al. The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidemia: the DIACOR (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 48, № 2. – P. 396-401.
  41. Pyorala К., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20, № 4. – P. 614-620.
  42. Raina A., Pickering Т., Shimbo D. Statin use in heart failure: a cause for concern? // Amer. Heart. J. – 2006. – Vol. 152, № 1. – P. 39-49.
  43. Rosengren A., Welin L., Tsipogianni A., Wilhelmsen L. Impact of cardiovascular risk factors on coronary heart disease and mortality among middle aged diabetic men: a general population study // Brit. Med. J. – 1989. – Vol. 299, № 6708. – P. 1127-1131.
  44. Rosenson R.S. Cholesterol lowering in diabetes: new evidence supports aggressive LDL-C targets // Postgrad. Med. – 2005. – Vol. 117, № 4. – P. 17-27.
  45. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study // Lancet. – 1994. – Vol. 344, № 8934. – P. 1383-1389.
  46. Semiys P.W., de Feyter P., Macaya C. et al. Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators: Fluvastatin for the prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. A randomised controlled trial // JAMA. – 2002. – Vol. 287, № 24. – P. 3215-3222.
  47. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lpid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 361, № 9364. – P. 1149-1158.
  48. Sever P.S., Dahlof В., Poulter N.R. et al. Reduction in cardiovascular eventswith atorvastatinin 2,532 patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, № 5. – P. 1151-1157.
  49. Shepherd J., Barter P., Carmena R. et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended le-vels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29, № 6. – P. 1220 -1226.
  50. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333, № 20. – P. 1301-1307.
  51. Silva M., Matthews M.L., Jarvis C. et al. Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy // Clin. Ther. – 2007. – Vol. 29, № 2. – P. 253-260.
  52. Solano M.P., Goldberg R.B. Management of dyslipidemia in diabetes // Cardiol. Rev. – 2006. – Vol. 14, № 3. – P. 125-135.
  53. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12 cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 16, № 2. – P. 434-444.
  54. Stettler С., Allemann S., Jhni P. et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials // Amer. Heart J. – 2006. – Vol. 152, № 1. – P. 27-38.
  55. Takebayashi К., Matsumoto S., Wakabayashi S. et al. The effect of low-dose atorvastatin on circulating monocyte chemoattractant protein-1 in patients with type 2 diabetes complicated by hyperlipidemia // Metabolism. – 2005. – Vol. 54, № 9. – P. 1225-1229.
  56. Taskinen M.R. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46, № 6. – P. 733-749.
  57. Tawfik H.E., El-Remessy A.B., Matragoon S. et al. Simvastatin improves diabetes-induced coronary endothelial dysfunction // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2006. – Vol. 319, № 1. – P. 386-395.
  58. Tekin G., Tekin A., Canatar Т. et al. Simvastatin improves the attenuated heart rate recovery of type 2 diabetics // Pharmacol. Res. – 2006. – Vol. 54, № 6. – P. 442-446.
  59. Tumer R.C., Millns H., Neil H.A. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 316. – № 7134. – P. 823-828.

В.И. Волков, С.А. Серик, С.В. Степанова.

ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков.

Укркардіо

Добавить комментарий

Войти через Ваше имя
Пожалуйста, укажите ваше имя
Электронная почта
Пожалуйста, укажите ваш e-mail
Комментарий
Пожалуйста, оставьте комментарий

наверх
Данная информация предоставлена
с ознакомительной целью.
Не занимайтесь самолечением
Яндекс.Метрика
bigmir)net TOP 100