Уютный сайт о здоровье

  • УКР
  • РУС

Генетика ідіопатичних генералізованих епілепсій

Mark Gardiner, University College, London, UK

Резюме

За походженням ідіопатичні генералізовані епілепсії (ІГЕ) є первинно-генетичними. Вони включають епілепсії з рідкісним поліпшенням стану, а також моногенні епілепсії і більше поширені форми, які є сімейними, але маніфестують як комплекс. Завдяки недавнім досягненням було продемонстровано, що більшість моногенних ІГЕ належать до іонних каналопатій. До них належать доброякісні сімейні судоми новонароджених, які виникають у зв’язку з мутаціями KCNQ2 або KCNQ3; генералізована епілепсія з фібрільнимі судомами плюс епілепсія, що розвивається внаслідок мутації в SCN1A, SCN2A, SCN1B і GApG2; аутосомно-домінантна ювенільна міоклонічна епілепсія (ЮМЕ), розвивається в результаті мутацій в GApA1 і CLCN2, в сукупності з різними підтипами ІГЕ. Також спостерігається прогрес в розумінні ІГЕ, які перебігають стабільно, без поліпшень. Гаплотип в гені Malic Enzyme 2 (ME2) збільшує ризик розвитку ІГЕ у гомозиготних людей. П’ять пропущених мутацій ідентифіковані в EFHC1 в 6 з 44 сімей з ЮМЕ. Рідко зустрічаються послідовні варіанти ідентифіковані в CACNA1H в спорадичних випадках у пацієнтів з абсансною епілепсією серед дітей у китайській популяції. Отримані дані сприяють виникненню нових підходів в діагностиці і лікуванні.

The idiopathic generalized epilepsies (IGEs) are considered to be primarily genetic in origin. They encompass a number of rare mendelian or monogenic epilepsies and more common forms which are familial but manifest as complex, non-mendelian traits. Recent advances have demonstrated that many monogenic IGEs are ion channelopathies. These include benign familial neonatal convulsions due to mutations in KCNQ2 or KCNQ3, generalized epilepsy with fepile seizures plus due to mutations in SCN1A, SCN2A, SCN1B, and GApG2, autosomal-dominant juvenile myoclonic epilepsy (JME) due to a mutation in GApA1 and mutations in CLCN2 associated with several IGE sub-types. There has also been progress in understanding the non-mendelian IGEs. A haplotype in the Malic Enzyme 2 gene, ME2, increases the risk for IGE in the homozygous state. Five missense mutations have been identified in EFHCJ in 6 of 44 families with JME. Rare sequence variants have been identified in CACNA1H in sporadic patients with childhood absence epilepsy in the Chinese Han population. These advances should lead to new approaches to diagnosis and treatment.

Ключові слова

генетика, ідіопатичні генералізовані епілепсії, іонні канали.

За походженням ідіопатичні генералізовані епілепсії (ІГЕ) є первинно-генетичними. Не так давно в питанні розуміння генетичної основи доброякісних і моногенних ІГЕ прояснилося багато. Їх відносять до категорії порушень в іонних каналах. На жаль, процес розуміння узагальнених сімейних ІГЕ, які проявляються як комплекс, без ознак доброякісного перебігу, здійснюється повільно. У цьому огляді ми розглядаємо недавно з’явилися повідомлення про генах, зокрема pD2, EFHC1, ME2 і CACNA1H.

Ідіопатичні генералізовані епілепсії з доброякісним перебігом

Доброякісні сімейні неонатальні судоми: мутації KCNQ2 і KCNQ3

Доброякісні сімейні неонатальні судоми (ДСНС) – це рідко зустрічається аутосомно-домінантна ідіопатична епілепсія. Судомні напади розвиваються у новонароджених від нормальних пологів з 2-го або 3-го дня життя і зазвичай відновлюються до 6-му тижні. Типові напади – генералізовані, з тонічної і клонической фазами; однак може розвиватися і фокальний компонент. Неврологічний статус і інтелектуальний розвиток у цих новонароджених зазвичай в нормі. Майже у 10% пацієнтів судомні напади можуть повторюватися в більш пізньому віці.

ДСНС клінічно і генетично гетерогенні. Перший локус епілепсії, визначений аналізом зчеплення, змодельованих EBN1, був виявлений на хромосомі 20q у 19 пацієнтів з ДСНС, що представляють 4 покоління однієї родини. На 6 інших родоводів це зчеплення підтвердилося. На прикладі іншої сім’ї була продемонстрована клінічна гетерогенність, однак не було виявлено зчеплення з EBN1. Пізніше генетична гетерогенність була продемонстрована на прикладі іншої сім’ї, ні у кого з членів якої не було судомних нападів після досягнення 2-місячного віку. EBN1 був виключений аналізом зчеплення, а другий локус (EBN2) визначили на хромосомі 8q. Гени для EBN1 і EBN2 визначені як потенціалзалежні калієві канали, KCNQ2 і KCNQ3. KCNQ2 визначено за характерною субмикроскопической делеции на хромосомі 20q13.3 і є гомологів гена потенціалзавісімих калієвих каналів KCNQ1. У сім’ях, де є ДСНС, в тому числі і в сім’ї, у членів якої згодом розвинулися міокіміі, виділено принаймні шість алелів KCNQ2. KCNQ3 визначилися в послідовності сДНК з вираженою гомологичную до KCNQ2. Новий ген, KCNQ3, на 69% є ідентичних KCNQ2 і має ті ж карти критичних областей EBN2 на хромосомі 8q24. Мутація KCNQ3 визначається у хворих ДСНС / EBN2.

В ЦНС гени KCNQ грають важливу роль в регуляції збудливості нейронів шляхом контролювання потенціалу дії і синаптичної передачі. Мутація в KCNQ1 може обумовлювати пароксизмальні порушення серцевого ритму у вигляді подовженого QT і синдрому Джервелла – Ланга – Нільсона (Jervell – Lange – Nielson), а мутація KCNQ4 є причиною вродженої глухоти.

Гетерометричний набір KCNQ2 і KCNQ3 розкодує субодиниці калієвих каналів, утворює М-канал. Це є проміжною ланкою між повільно активується і неактівірующімся М-струмом, який є головним регулятором збудливості нейронів. Мутації KCNQ2 і KCNQ3 обумовлюють розвиток ДСНС в С-закінченнях, які є проміжними скупченнями в М-каналі. зниження М-струму, обумовлене мутаціями KCNQ2 і KCNQ3, зустрічається в 20-25% випадків і свідчить про те, що мозок може бути особливо чутливим до змін провідності калію, обумовленим гіперзбудливості.

Генералізована епілепсія з фебрильними судомами плюс і важка міоклонічна епілепсія новонароджених: мутації в SCN1A, SCN2A, SCN1B і GApG2

Генералізована епілепсія з фебрильними судомами плюс (ГЕФС +) – це аутосомно-домінантна епілепсія, вперше описана в 1997 році. Найбільш поширений фенотип ГЕФС + характеризується початком захворювання в дитячому віці з нападів множинних фебрильних судом, зберігаються до 6-річного віку, а також афібрільнимі судомами, в тому числі абсансами, миоклоническими нападами, атоническими нападами і рідко міоклоніко-астатической на епілепсію. Велику сім’ю з ГЕФС + картірован по хромосомі 2q24 і визначили мутацію в SCN1A. Мутація в SCN1A також виявлена ​​в 2 японських сім’ях, не споріднених між собою, з фібрільнимі судомами в поєднанні з афібрільнимі парціальними нападами.

Мутація de novo в SCN1A згодом була визначена у пацієнтів з тяжкою міоклонічні епілепсію в період новонародженості (ТМЕН), в результаті якої також розвивалися судоми, що супроводжуються лихоманкою, які свідчили про більш важкому фенотипі. ТМЕН вперше була описана Dravet в 1978 році. Характерним є те, що до появи нападів на першому році життя дитина розвивається нормально. Генералізовані або парціальні фібрільние судоми розвиваються слідом за афібрільнимі судомами, включаючи міоклонічні, абсансние, тоніко-клонічні і парціальні напади. У багатьох пацієнтів в сімейному анамнезі відзначені напади, що складаються з декількох фенотипів, що визначаються при ГЕФС + і підтверджують, що ТМЕН – це найважчий фенотип в складі ГЕФС +. Мутація в третьому гені натрієвих каналів, SCN2A, Декодувальна канальну субодиницю α2, виявлена ​​у пацієнтів з фібрільнимі судомами в поєднанні з афібрільнимі судомами, асоційованими з ГЕФС +. Мутація SCN2A також виявлена ​​в сім’ях з доброякісними сімейними судомами неонатального періоду та періоду дитинства (ДССНМ), на епілепсію, схожою з доброякісними сімейними неонатальними судомами (див. Вище), але при цих видах епілепсії судоми вперше розвиваються у віці старше 1 місяця. Фактично, мутація SCN1A є специфічною для ДССНМ. Мутація SCN1В (C121W) недавно була виявлена ​​в іншій родині з ГЕФС +. Вона змінює збережений залишок цистеїну, який розриває дисульфідних місток, в нормі підтримує імуноглобуліноподібна зв’язку в позаклітинному середовищі β1-субодиниці. Коекспрессія C121W мутації β1-субодиниці у людини з α-субодиницею в мозку щура в ооцитах Xenopus laevis обумовлює інактивацію повільних натрієвих каналів, через які здійснюється повільний ток натрію всередину клітини, а також збільшує деполяризацію мембран і гіперзбудливість нейронів.

При первинній мутації SCN1A у хворих з ГЕФС + виявляється пошкоджена амінокислота в потенціалзалежне сегменті S4. Функціональні прояви трьох мутацій SCN1A досліджувалися при гетерогенної експресії β1- і β2-субодиниць в культивованих клітинах молочної залози. Всі три мутації змінювали активацію каналів, що приводило до постійного струму натрію всередину клітини. Таким чином, гіперзбудливість нейронів знову розвивається в результаті посилення деполяризації мембрани, як при мутації SCN1В. Однак більшість мутацій SCN1A, що обумовлюють розвиток ТМЕН, зупиняють кодон білка і призводять до втрати його функцій. Таким чином, важкі мутації SCN1A de novo лежать в основі багатьох випадків розвитку ТМЕН. Випадки виникнення цієї патології, які мали місце в сім’ях з ГЕФС +, підтверджують, що мутації SCN1A взаємодіють з модифікованими генами, зумовлюючи фенотип.

Фенотип ГЕФС + також утворюється внаслідок мутацій в інших генах. У двох сім’ях з ГЕФС + мутації розвивалися в γ-субодиниці гена рецептора гамма-аминомаслянной кислоти (ГАМК), GApG2. Зв’язування з ГАМК призводить до повного відкриття хлорних каналів, в результаті чого пригнічується активність нейронів. При першій мутації відбувається заміна серину на метіонін в позаклітинній петлі між трансмембранними сегментами М2 і М3. Це знижує амплітуду ГАМК-активованих потоків в ооцитах Xenopus laevis і клітинах НЕК293, але не порушує потенціювання діазепаму. Друга мутація викликає передчасну зупинку кодону в дозрілому білку. Це повністю порушує чутливість до ГАМК в ооцитах Xenopus laevis, що виражається мутацією γ2-субодиниці. Рецептори, що містять мутантних субодиницю, не досягають поверхні клітин при взаємодії з клітинами НЕК293. Мутація в GApG2 також утворює фенотип фебрильних судом і абсансной епілепсії у дітей.

Аутосомно-домінантна ювенільна епілепсія: мутація GApА1

ГАМКА-рецептори переважно розташовуються в місцях швидкого пригнічення синаптичної передачі в мозку, і дисфункція цих рецепторів довгий час розглядалася в структурі розвитку епілепсії. Мутація GApА1 була недавно описана у великій французько-канадської сім’ї з аутосомно-домінантним фенотипом, в якій всі члени хворіють ювенільної міоклонічні епілепсію (ЮМЕ). У всіх хворих відзначалися миоклонические та генералізовані тоніко-клонічні судоми з генералізованими порушеннями на ЕЕГ за типом “поліспайк-і-хвиля”. При скануванні генома виявлено зв’язування з хромосомою 5q34, що містить кластер субодиниць генів ГАМКА-рецептора: GApВ2, GApА1 і GApG2. У гетерозиготних хворих виявлена ​​ізольована мутація Ala322Asp в GApА1.

Це перший приклад мутації, ізольованій в стійкому фенотипі і відповідальної за синдром ІГЕ в цілому. Подібної мутації не було виявлено у 83 пацієнтів зі спорадичними ІГЕ, включаючи ЮМЕ і абсансная епілепсію у дітей (аед). У деяких з цих пацієнтів був обтяжений сімейний анамнез по різних епілептичних синдромів.

Мутації CLCN2, асоційовані з ідіопатичними генералізованими епілепсіями

У дослідженнях геному, проведених у великого числа сімей, які страждають загальновідомими підтипами ІГЕ, ідентифікований чутливий локус на хромосомі 3q26. Одним з розглянутих в цій ділянці генів був ген CLCN2, який кодує закриття потенціалзавісімих хлорних каналів.

Аналіз мутацій цього гена у хворих з 46 неспоріднених між собою сімей привів до ідентифікації 3 різних гетерозиготних мутацій в трьох сім’ях, де були хворі одним з чотирьох найбільш часто зустрічаються видів ІГЕ: аед, ювенільної абсансной на епілепсію, ЮМЕ і епілепсію з нападами grand-mal при пробудженні. В результаті мутації передчасно зупинявся кодон (M200fsx231), розвивався атиповий сплайсинг (del 74-117) і відбувалася заміна одиночній амінокислоти (G715E).

CLC-2 представлений в мозку, особливо в нейронах, які пригнічуються ГАМК, і передбачається, що він грає певну роль в підтримці низької концентрації хлору всередині клітини, що є необхідним для пригнічення ГАМК-відповіді. При функціональному аналізі мутантних каналів виявлено втрату функції при перших двох мутаціях, за попередніми даними, виявляється накопиченням хлору всередині клітини і зменшенням пригнічення ГАМК-відповіді або навіть переходом в збудження. На противагу цьому, мутантні канали G715E мають нормальну амплітуду, але порушеною потенціалзалежне синхронізацією, що призводить до відкривання цих каналів і зменшення негативного потенціалу. Ці функції в сукупності можуть обумовлювати гіперзбудливість ГАМКергіческіх синапсів шляхом збільшення струму хлору поза клітиною під час реполяризації.

Ідіопатичні генералізовані епілепсії, що перебігають без покращення

Деякі ознаки ставлять під сумнів ті результати генетичних аналізів ІГЕ, які мають комплексні ознаки спадковості, особливо фенотипічні характеристики окремих синдромів частково збігаються, і в межах одного родоводу часто можуть зустрічатися різні синдроми ІГЕ. На 18-й хромосомі може визначатися локус, який зазвичай з’являється при різних ІГЕ, які дебютували в юнацькому віці: ЮМЕ, ЮАЕ і епілепсії з генералізованими тоніко-клонічними судомами. При подальшому аналізі поліморфізму окремого нуклеотиду визначений гаплотип в гені Malic Enzyme 2, при якому збільшується ризик розвитку ІГЕ у гомозиготних людей (OR, 6,1). Даний фермент визначається при нейрональної синтезі ГАМК. Ці результати підтвердили, що порушення синтезу ГАМК може зумовлювати початок ІГЕ в юнацькому віці. У двох дослідженнях, проведених недавно, прояснилося генетична будова ІГЕ, підтвердилося, що аед і ЮАЕ знаходяться в тісному генетичну спорідненість, і, таким чином, уявлення про ЮМЕ стали більш визначеними. Зробила важливий прогрес в розумінні генетичної основи міоклонічні епілепсії: в більш ніж 50 дослідженнях виявлено багато спадкових фенотипів, в тому числі і ІГЕ.

Ювенільна міоклонічна епілепсія

Ювенільний міоклонічна епілепсія – це одна з частих форм ІГЕ. У структурі всіх епілепсій вона становить 5-10%. Найчастіше нею хворіють особи у віці від 8 до 26 років. Для ЮМЕ характерний міоклонус в у

Тертя годинник і симетричні толчкоподобние судоми, переважно у верхніх кінцівках, які провокують перевтома, прийом алкоголю і менструації. У більш ніж 90% хворих також розвиваються генералізовані тоніко-клонічні напади, а у 30% – абсансние. На ЕЕГ виявляються білатеральні симетричні зміни по типу “поліспайк-і-хвиля”, частотою 4-6 Гц, хоча може бути і нормальна картина.

Давно встановлено генетичний компонент ЮМЕ, хоча тип спадкування не визначено. Передбачаються наступні види спадкування цієї патології: аутосомно-домінантний, аутосомно-реціссівний, двухлокусний, мультифакторіальний.

У чотирьох дослідженнях, проводення на двох групах, було доведено наявність локусів, що привертають до розвитку ЮМЕ на хромосомі 6р, позначених EJM1. У 1988 році Greenberg і співавт. провели поєднаний аналіз 24 сімей, в яких пробанд хворів ЮМЕ, із застосуванням класичних маркерів HLA і пропердина фактора В (BF). У 1991 році в дослідженнях окремих невзаємопов’язаних груп, що складаються з 33 німецьких сімей, представлені додаткові докази наявності локусу на хромосомі 6р. У дослідженні, проведеному в одній великій родоводу, із застосуванням мікросателітних маркерів на хромосомі 6р отримали максимальне співвідношення – 3,67 (θm = f = 0) між центромерного маркером D6S257 і ознакою, що визначає клініку ЮМЕ, або ЕЕГ, що відображає дифузні мультіспайкі частотою 3, 5-6 Гц і комплекси повільних хвиль. Нещодавно було виявлено значне порушення рівноваги між ЮМЕ і центральним гаплотипом в області 6р21, з піком LD в гені pD2 (RING3), в якому виявлено дві області SNPs, асоційовані з ЮМЕ. У двох дослідженнях окремих груп не вдалося отримати доказів наявності локусу на хромосомі 6р. Нещодавно в 6 з 44 сімей з ЮМЕ було виявлено п’ять пропущених мутацій. Ці гени картірован по 6Р12-р11 і кодували білок з основним плечем EF, який може зіграти чималу роль у розвитку апоптозу. Ця робота відкрила нові перспективи в патофізіології ЮМЕ.

Ділянки хромосом, що містять гени субодиниць нейрональних нікотинових ацетилхолінових рецепторів, досліджувалися в 35 родоводів на предмет зв’язку з ЮМЕ. Максимальна багатостороннє співвідношення – 4,18 було виявлено на 15q14 при припущенні гетерогенності при α = 0,64. При аналізі рекомбінантних складових виявлено інтервал у 10 сМ між D15S144 і D15S1012 в області локалізації гена. Субодиниця α-7 нейронального нікотинового ацетилхолінового рецептора (CHRNA7) картірован в межах цього інтервалу і тому є прекрасним кандидатом в гени. Ці результати підтверджують, що більшість сприйнятливих до ЮМЕ локусів картіровано в даній області на хромосомі 15q. Однак це не сприяє розширенню фенотипу ІГЕ. У цій області встановлено зв’язок з поліморфізмом гена коннексін 36. Зовсім недавно при проведенні аналізу з сімома Микросателлитная маркерами, що містять зону CHRNA7, не вдалося досягти реплікації ланцюга в 11 сім’ях, реплікація ланцюга, по крайней мере 2 члена в яких хворіють ЮМЕ.

Абсансная епілепсія

Домінування абсансних нападів в клінічному фенотипі має місце принаймні при трьох наступних синдромах: аед, ЮАЕ і епілепсія з миоклонические абсансах. На жаль, в більшості генетичних досліджень хворих з абсансная нападами або їх електрофізіологічних даних використовували такі відмітні ознаки, які не вписувалися в загальноприйняту термінологію.

Першим дослідженням, в якому застосовувалася сучасна класифікація синдромів для постановки діагнозу у пробанда, провели Beck-Mannagetta і Janz. З 671 родича в першому поколінні у 151 пробанда з аед і ЮАЕ 33 особи (4,9%) страждали на епілепсію; процентне співвідношення серед батьків, сибсов і дітей було однаковим. У цих родичів зареєстровані різні епілептичні синдроми, але майже у третини з них відзначалася абсансная епілепсія.

З очевидних причин зробити якісь висновки з цих досліджень досить складно. Звичайно, в них не представлені чіткі докази успадкування досліджуваних ознак по одному гену. Виниклі труднощі з возрастспеціфічностью цих синдромів привели до ускладнень розпізнавання за домінантним типом успадкування. Частка сибсов, які були хворі або у яких визначалися зміни на ЕЕГ, перевищувала очікуваний ризик в популяції, але була менш 25%, значення, очікуваного для аутосомно-реціссівний розладів. Це узгоджується з так званої мультифакторіальної моделлю наслідування. Молекулярно-генетичні аспекти абсансних нападів у людей і гризунів були розглянуті в недавніх дослідженнях.

Абсансная епілепсія у дітей

Абсансная епілепсія у дітей (аед) не є загальновідомою формою ІГЕ, але добре вивчена генетична схильність до цього захворювання. Частота аед становить 6-8 на 100 000 дітей у віці до 15 років. Абсансние напади будь-якого типу (крім міоклонічних абсансов) можуть розвиватися дуже часто. Генералізовані тоніко-клонічні напади розвиваються в 40% випадків. також м

огут розвиватися і некласифіковані напади. Пацієнти зазвичай не мають неврологічних і когнітивних розладів. На ЕЕГ виявляються білатеральні симетричні і синхронні порушення частотою 3 Гц за типом комплексів “спайк – хвиля” на тлі нормальної електричної активності.

У нещодавно проведених дослідженнях представлені докази зв’язку аед з тоніко-клонічними нападами і спайками частотою 3-4 Гц і комплексами “мультіспайк – повільна хвиля” на ЕЕГ з хромосомою 8q24. У двох пов’язаних аналізах припустили аутосомно-домінантне успадкування з 50% пенетрантностью, що дає Zmax 3,6 на D8S502 в п’яти поколіннях родини з Індії. Також є докази генетично обумовлених абсансних нападів на хромосомі 5.

У дослідженнях пацієнтів в Китаї недавно отримані докази зв’язку CACNG3 і кластера гена рецептора ГАМК на 15q і визначені мутації CACNA1H.

література

1. Scheffer I.E., Berkovic S.F. The genetics of human epilepsy // Trends. Pharmacol. Sci. – 2003. – 24. – 428-33.
2. Noebels J.L. Exploring new gene discoveries in idiopathic generalized epilepsy // Epilepsia. – 2003. – 44, suppl. 2. – 16-21.
3. Steinlein O.K. Genes and mutations in human idiopathic epilepsy // Brain Dev. – 2004. – 26. – 213-8.
4. Gourfinkel-An. I., Baulac S., Nabbout R. et al. Monogenic idiopathic epilepsies // Lancet Neural. – 2004. – 3. – 209-18.
5. Rett A., Teubel R. Neugeborenen Krampfe im Rahmen einer epilep-tisch belasten Familie // Wien Klin. Wochenschr. – 1964. – 76. – 609-13.
6. Leppert M., Anderson V.E., Quattlebaum T. et al. Benign familial neonatal convulsions linked to genetic markers on chromosome 20 // Nature. – 1989. – 337. – 647-8.
7. Malafosse A., Leboyer M., Dulac O. et al. Confirmation of linkage of benign familial neonatal convulsions to D20S19 and D20S20 // Hum. Genet. – 1992. – 89. – 54-8.
8. Ryan S.G., Wiznitzer M., Hollman C. et al. Benign familial neonatal convulsions: evidence for clinical and genetic heterogeneity // Ann. Neural. – 1991. – 29. – 469-73.
9. Lewis T.B., Leach R.J., Ward K. et al. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions: identification of a new locus on chromosome 8q // Am. J. Hum. Genet. – 1993. – 53. – 670-5.
10. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns // Nat. Genet. – 1998. – 18. – 25-9.
11. Dedek K., Kunath B., Kananura C. et al. Myokymia and neonatal epilepsy caused by a mutation in the voltage sensor of the KCNQ2 K + channel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – 98. – 12272-7.
12. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family // Nat. Genet. – 1998. – 18. – 53-5.
13. Wang Q., Curran M.E., Splawski I. et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias // Nat. Genet. – 1996. – 12. – 17-23.
14. Neyroud N., Tesson F., Denjoy I. et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome // Nat. Genet. – 1997. – 15. – 186-9.
15. Kubisch C., Schroeder B.C., Friedrich T. et al. KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness // Cell. – 1999. – 96. – 437-46.
16. Wang H.S., Pan Z., Shi W. et al. KCNQ2 and KCNQ3 potassium channel subunits: molecular correlates of the M-channel // Science. – 1998. – 282. – 1890-3.
17. Cooper E.C., Aldape K.D., Abosch A. et al. Colocalization and coassembly of two human brain M-type potassium channel subunits that are mutated in epilepsy // Proc. Natl. Acad. Sie. USA. – 2000. – 97. – 4914-9.
18. Lerche H., Jurkat-Rott K., Lehmann-Horn F. Ion channels and epilepsy // Am. J. Med. Genet. – 2001. – 106. – 146-59.
19. Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes // Brain. – 1997. -120. – 479-90.
20. Wallace R.H., Wang D., Singh R. et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na + -channel beta 1 subunit gene SCN1B // Nat. Genet. – 1998. – 19. – 366-70.
21. Baulac S., Gourfmkel-An I., Picard F. et al. A second locus for familial generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to chromosome 2q21-q33 // Am. J. Hum. Genet. – 1999. – 65. – 1078-85.
22. Moulard B., Guipponi M., Chaigne D. et al. Identification of a new locus for generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS +) on chromosome 2q24-q33 // Am. J. Hum. Genet. – 1999. – 65. – 1396-400.
23. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1 A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS + 2 // Nat. Genet. – 2000. – 24. – 343-45.
24. Sugawara T., Mazaki-Miyazaki E., Ito M. et al. Nav l. l mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures // Neurology. – 2001. – 57. – 703-5.
25. Claes L., Del-Favero J., Ceulemans B. et al. De novo mutations

ІНШІ СТАТТІ

Розроблено ефективне лікування епілепсії у дітей

Епілепсія у дітей: режим дня і відпочинку, харчування, вакцинація

Епілепсія у малят: чому виникає і як її розпізнати?

Додати коментар

Війти через Ваше ім'я
Будь ласка, вкажіть ваше ім'я
Електронна пошта
Будь ласка, вкажіть ваш e-mail
Коментар
Будь ласка, залиште коментар

вгору
Дана інформація надана
з ознайомчою метою.
Не займайтеся самолікуванням
Яндекс.Метрика
bigmir)net TOP 100